しかし、若いサーティースは1950年から地元でバイクレースに参加するようになり、1952年にはプロに転向しました。サーティースは、ノートンに所属してバイクの世界選手権にデビューし、その後イタリアのMVアグスタに移籍。この移籍の流れが、史上最高の成功をもたらすことになります。サーティースは1958年、1959年、1960年に350ccクラスで3回、さらに1956年、1958年~1960年にはこのスポーツ界トップの500ccカテゴリーで4回、合計で7回世界タイトルを獲得したのです。
最初に四輪車への切り替えを提案したのは、同じ英国人の マイク・ホーソーン は、ちょうど1958年のF1世界選手権で優勝したところでした。ロンドンのパークレーンで行われたスポーツマン・オブ・ザ・イヤーのイベントでサーティースと同じテーブルに着いたとき、いたずら好きなヨークシャー出身のホーソーンが「なあジョン、いつか車に乗ってみろよ。そのほうが倒れにくいぞ」と軽口を言ったのだそうです。
その1年後、ロータスの代表であるコーリン・チャップマンがサーティースに声を掛け、有望なレーサーであるサーティースのバイクレースと重ならないイベントで、F1カーを提供しました。すると、サーティースはすぐに頭角を現し、イギリスGPで準優勝を果たしました。サーティースはMVアグスタに在籍していた間に、イタリア語をある程度学習しました。これは、チームのメカニックが英語を話せなかったことが理由です。サーティースは、マラネッロのスタッフやその創設者であるエンツォ・フェラーリも同じように英語を話さないことを知っていました。また、エンツォ・フェラーリが多くのエンジニアやドライバーに厳しいことを要求し、どんな犠牲を払ってでも勝ちたいという強い願望を隠さない、極めて厳格な人物であることも知っていました。そうした理由もあってか、マラネッロから初めて声がかかったとき、博識な若いサーティースは丁重に「結構です」と答えました。彼はまだ、「赤い惑星」のチームに加わる準備ができていないと感じていたのです。
結局、サーティースは1963年にマラネッロと契約を交わしました。エンツォは、このイギリス人ドライバーを気に入っていました。他のレーサーよりもサーティースは準備が整っており、時には大きなリスクを負うことになってもチャンスをつかむ可能性が高いとエンツォは感じていたのです。サーティースとエンツォ・フェラーリはすぐに意気投合しました。エンツォは、サーティースが少しイタリア語を話せることを高く評価しており、チームにも簡単に溶け込むことができました。サーティースがスクーデリアのメンバーとしてデビューしたのは、1961年に二度のF1タイトル獲得に貢献したエンジニアたちが大量離脱した後の再建の年。それでも、彼は難しいニュルブルクリンクで初勝利を飾りました。
1964年、スクーデリアは新しいマシン158 F1を発表します。このマシンにパワーを与えたのは、新しいダイレクトインジェクションシステムを採用して210馬力以上を発揮するバンク角90度の新型V8エンジン。サーティースはノンタイトル戦のシラキュースGPで優勝を収め、物事が順調に始まりました。しかし、シーズンが始まると、オランダでは2位に終わったほか、3つのレースでリタイアするなど、あまり芳しい成績をあげることができませんでした。しかし、イングランドで3位となり、これが転機となります。その後、8月にドイツで、9月にイタリアで優勝し、再びタイトル争いに加わります。
10月初旬のワトキンス・グレンでは、サーティースが同じ英国人のグラハム・ヒルに次いで2位。これにより、チャンピオンシップ史上3度目となる、シーズン最終盤でのタイトル争いの大接戦となりました。10月下旬にはメキシコシティでレースを開催。レース前の時点で、BRMのグラハム・ヒルが39ポイントで首位、サーティースが34ポイント、ロータスのジム・クラークが30ポイントという状況です。ヒルは、サーティースが優勝しない限りたとえ3位で終わったとしても、またはクラークが優勝せずサーティースが3位以下になれば、栄冠を手にすることになります。フェラーリにとっては、優勝するか、2位に入ってヒルが4位以下になるのを待つしかありません。また、クラークがタイトルを獲得するには、サーティースが3位以下、ヒルが4位以下でなければなりませんでした。
スタートではクラークが完璧なスタートを切り、サーティースはスロースタートとなりました。オープニングラップでは、クラークがダン・ガーニー(ブラバム)とバンディーニよりも2秒先を走り、一方ヒルとサーティースはそれぞれ10位と13位と遅れを取りました。18周目までは、クラークがガーニー、ヒル、バンディーニ、サーティースを抑えてトップに立っています。やがて、バンディーニはヒルにプレッシャーをかけ始めます。普段は冷静な英国人であるヒルは、ヘアピンカーブを曲がる際に何度かヒルに危険なほど接近されたため、怒りで拳を振り上げました。その1周後、フェラーリがまさにそのヘアピンでBRMのマシンを猛追していたときに、避けられない状況が発生しました。両者が接触し、スピンしたのです。ただ、両者ともレースは続行可能。このとき、サーティースは3位に入るチャンスをつかみました。
これらすべての動きが、スポーツ史上の最も劇的な結末の一つにつながります。残りわずか8周でクラークはトップに立っていましたが、コースに漏れていたオイルが原因でヘアピンカーブをオーバーシュート。これにより、ガーニーがチェッカーフラッグを受け、サーティースが2位でゴールしたのです。つまり、サーティースが、11位でゴールした不運なヒルをわずか1ポイント差で破り、タイトルを獲得したのです。また、フェラーリは2度目のコンストラクターズタイトルも獲得しました。レースの歴史に残るこの出来事から数えて、今年は60周年目にあたります。
愛情を込めて「ビッグ・ジョン」と呼ばれてきたサーティースは、2017年に83歳で亡くなりました。彼はモータースポーツ界の伝説の人物であり続けています。