La 375 Mille Miglia tient son nom de la célèbre course sur route italienne, comme le veut la tradition Ferrari pour les modèles de sport. Elle est dérivée de la monoplace F1, tout comme la 375 America, qui était son équivalent GT.

Le moteur était basé sur son équivalent F1, avec un nouveau vilebrequin qui fournissait une course réduite à 68 mm et un alésage supérieur, pour une cylindrée de 4,5 litres. Il a fait ses débuts au Mans, sur une 340 Berlinetta pilotée par Ascari et Villoresi. Pinin Farina a ensuite créé une série d’environ 10 spiders et quelques berlinettas, qui étaient essentiellement conduites par des pilotes indépendants.