La Berlinetta Lusso se positionnait entre les modèles ouvertement destinés à la course et les luxueux modèles haut de gamme de la marque : principalement sportive de nature avec son V12 alimenté par trois carburateurs Weber, elle a tout de même fait quelques concessions au confort de conduite. À quelques exceptions près, tous les véhicules produits ont été carrossés par Scaglietti.

La 250 GT Berlinetta Lusso, qui a fait ses premiers pas au Salon de l’automobile de Paris en 1962, était le dernier modèle purement routier de la série 250 GT et sa production s’est poursuivie jusque fin 1964. Entre-temps, la commercialisation de la 350 avait été lancée. Elle était la descendante directe de la 250 GT Coupé, car s’il existait une version routière « Lusso » de la 250 GT Berlinetta Passo Corto, l’espace intérieur et la capacité du comportement à bagages étaient limités. Le design de la carrosserie signé Pininfarina (les véhicules de série étaient fabriqués par Scaglietti à Modène) a connu un succès immédiat et présentait une grille de calandre alvéolée large et basse, similaire à celle de la 250 GT SWB Berlinetta. Le véhicule était équipé d’un pare-chocs en trois pièces avec une barre horizontale sous la grille et une petite bumperette verticale entourant les répétiteurs/clignotants sur chaque aile avant. Des phares auxiliaires ronds intégrés étaient placés entre les répétiteurs/clignotants et la grille. La ligne de l’aile avant suivait la courbe des passages de roue jusqu’aux panneaux de porte. La ligne de l’aile arrière partait de la ligne de fermeture des portes et longeait la base de la custode arrière avant de rejoindre en une longue courbe le panneau de la poupe de type Kamm, dont le bord supérieur était doté d’un rebord aérodynamique.

En 1963, une 250 GTO équipée du châssis 4713GT a été dotée d’une carrosserie tout en aluminium basée sur le design de la 250 GT Lusso, avec une section avant inspirée de la GTO et un becquet arrière prononcé. Quatre 330 LM Berlinetta de forme similaire ont également été produites au cours de la même année. Battista Pininfarina possédait une version personnelle spéciale avec un châssis 4335GT. Ce modèle n’avait subi à l’origine que des modifications minimes : les poignées de portes à levier rectangulaires, la suppression de la custode sur la porte conducteur, le déplacement des phares auxiliaires sur le panneau avant, un bossage fuselé sans prise d’air sur le capot et un rebord plus prononcé au niveau de la poupe de type Kamm.

Au milieu de l’année 1963, l’avant a subi des modifications inspirées de la 250 GTO. En revanche, l’ellipse était plus profonde et plus large, comme celle de la 400 SA, et encadrée par des demi pare-chocs chromés à butoirs verticaux. Les phares étaient encastrés dans les ailes avec un carénage Plexiglass et de petits répétiteurs/clignotants ovales horizontaux étaient encastrés entre les phares et les demi pare-chocs. La présentation du tableau de bord était plus classique sur ce véhicule. Les blocs du compteur de vitesse et du compte-tours faisaient en effet directement face au conducteur, comme sur le prototype du Salon de l’automobile de Paris.

Le prototype de la série, équipé d’un châssis 3849GT, a été présenté au Salon de l’automobile de Paris et dans le catalogue de produits. Il présentait une petite barre verticale au centre de la grille sur la prise d’air du capot, des poignées de porte inspirées de celles de la 250 GT 2+2 et des réflecteurs, feux de recul et clignotants séparés dans le panneau arrière. Le panneau avant ne comportait pas de phares auxiliaires. Les véhicules produits présentaient un maillage simple sur la prise d’air du capot, avec un grand bloc accueillant les feux arrière/clignotants/réflecteurs ronds de chaque côté du panneau arrière incrusté. Ce design épuré a également été repris sur la 275 GTB Berlinetta qui a suivi. Un pare-chocs chromé enveloppant était fixé sous le panneau arrière incrusté, dont la partie inférieure abritait deux feux de plaque d’immatriculation. L’habitacle comptait cinq fenêtres avec des montants de toit ultra fins et la grande lunette arrière incurvée était légèrement inclinée selon une ligne se poursuivant jusqu’au coffre. La forme globale affichait une grande élégance, à laquelle la grille de calandre dérivée des modèles de compétition ajoutait une touche d’agressivité.

Les carrosseries en acier avec des panneaux d’ouverture en aluminium (fenêtres, etc.) étaient montées sur un châssis en acier tubulaire d’un empattement de 2 400 mm portant la référence 539/U. Elles étaient toutes numérotées selon la séquence impaire des numéros de châssis des routières avec le suffixe « GT ». La construction du châssis était similaire à celle du châssis de la 250 GT Berlinetta Passo Corto produite à la même époque : deux grands tubes longitudinaux ovales à large diamètre avec entretoises, cependant le moteur était monté plus vers l’avant dans la structure pour un habitacle plus spacieux. Comme les autres modèles de la gamme, celui-ci était disponible pour la conduite à gauche ou à droite. De même, les composants mécaniques tels que la suspension, les freins et la direction étaient inspirés du même design que ce modèle.

Le moteur était dérivé du V12 3 litres « short block » Colombo à un seul arbre à cames en tête par rangée avec la référence 168/U. Il présentait une cylindrée de 2 953 cc et un rapport alésage/course de 73 x 58,8 mm, et les bougies étaient placées à l’extérieur du V. Doté de trois carburateurs double corps Weber 36 DCS et d’un distributeur à deux bobines monté à l’arrière, il développait 240 bhp. Le moteur était couplé à une boîte de vitesses 4 rapports + marche arrière à dispositif de synchronisation, la transmission finale à l’essieu arrière rigide étant assurée par un arbre de transmission, avec le choix entre deux rapports.