El 375 Mille Miglia continuó la tradición de Ferrari de nombrar a sus modelos con las siglas que evocaban sus éxitos en la famosa prueba de carretera italiana, y fue la evolución en formato sport prototipo del monoplaza de Fórmula 1, igual que su hermano el 375 America era el equivalente en GT.

El motor estaba basado en el F1, aunque con un nuevo cigüeñal que le proporcionaba una carrera más corta (68 mm), al tiempo que se aumentaba el diámetro de los cilindros para alcanzar una cilindrada de 4.5 litros. Este propulsor debutó en Le Mans con un 340 berlinetta conducido Ascari y Villoresi. Posteriormente Pinin Farina construyó una serie de 10 spiders y unos pocos berlinettas que fueron pilotados principalmente por clientes.