Der 375 Mille Miglia setzte die Tradition Ferraris fort, Rennsportwagen nach dem berühmten italienischen Straßenrennen zu benennen. Hier handelte es sich um ein Nebenprodukt des F1-Rennwagens, so wie der 375 America, welcher der entsprechende GT-Wagen war.

Das Triebwerk basierte auf dem in der F1 genutzten, wobei jedoch eine andere Kurbelwelle eingesetzt wurde, mit welcher der Hub auf 68 mm reduziert wurde. Gleichzeitig war jedoch die Bohrung größer, so dass der Hubraum bei 4,5 Litern lag. Der Motor debütierte mit dem 340 Berlinetta in Le Mans, wo der Wagen von Ascari und Villoresi gefahren wurde. Pinin Farina fertigte schließlich eine Serie von rund zehn Spider und einige wenigen Berlinettas, die hauptsächlich von Privatiers gestartet wurden.