Basierend auf dem 125 S wurde für den 159 S der Hubraum auf 1.903 ccm erhöht, indem die Bohrung vergrößert und der Hub verändert wurde. Auch dieses Modell war mit einer Monocoquekarosserie oder mit Schmutzfängern ausgestattet. Bei diesem Modell achtete man nun auch mehr auf verbesserte Aerodynamik. Der Wagen wurde in lediglich drei Wettbewerben eingesetzt, brachte aber dem frisch gegründeten Haus Ferrari den ersten internationalen Sieg: beim Grand Prix von Turin siegte Raymond Sommer im Jahr 1947.